W 1991 roku będąc jeszcze studentem Uniwersytetu Teksańskiego w Austin Robert Rodriguez napisał scenariusz do swojego pierwszego filmu fabularnego. Otrzymany za niego czek pokrył koszty nakręcenia jego pierwszego filmu.
Był to film El Mariachi (1993), do którego Rodriguez napisał scenariusz, wyreżyserował, zmontował, zrobił zdjęcia i dźwięk, a którego budżet zamknął się w kwocie 7.000 dolarów. Sprzedając go na rynku video, Rodriguez podpisał umowę z potężnym agentem ICM. Potem prawa do filmu kupiła wytwórnia Columbia Pictures, zawierając z Rodriguezem dwuletni kontrakt na pisanie scenariuszy i reżyserowanie. El Mariachi uzyskał Nagrodę Publiczności dla najlepszego dramatu filmowego na Festiwalu Filmowym w Sundance i został nagrodzony na festiwalach w Berlinie, Monachium, Edynburgu, Deauville i Yubari (Japonia). Stał się filmem o najniższym budżecie, spośród filmów udostępnianych przez wielkie studia i pierwszym filmem amerykańskim zrealizowanym jako hiszpańskojęzyczny. O swoich przeżyciach z tym związanych Rodriguez napisał w Rebel Without a Crew, książce wydanej przez Dutton Press.
Chociaż był to oszałamiający debiut jak na 23-latka, Rodriguez był już wtedy wytrawnym twórcą filmowym. Jest trzecim z dziesięciorga dzieci Cecilio i Rebeki Rodriguez, urodził się w San Antonio w Teksasie. Zdobył przygotowanie do produkcji filmów uczestnicząc w ćwiczeniach na Uniwersytecie w Teksasie i robiąc własne seriale amatorskimi metodami. Członkowie rodziny byli zatrudniani w obsadzie i ekipie. Troje z jego młodszego rodzeństwa zagrało w Bedhead (1991), krótkim filmie zrealizowanym na taśmie 16-milimetrowej, nagrodzonym na wielu krajowych i międzynarodowych festiwalach. Na Teksańskim Uniwersytecie Rodriguez zabłysnął również jako twórca komiksowy dzięki Los Hooligans publikowanym w Daily Texan; rysy charakterystyczne stworzonych postaci zaczerpnął z obserwacji swoich sióstr i braci.
Następnie Rodriguez napisał scenariusz, wyprodukował, wyreżyserował i zmontował Desperado (1995), sequel do El Mariachi dla Columbii. Dzięki temu obrazowi amerykańska publiczność poznała Antonio Banderasa i Salmę Hayek. Rodriguez jest też autorem scenariusza, reżyserem i montażystą filmu The Misbehavers z 1995 roku, w którym znów zagrał Antonio Banderas; to jedna z czterech części składających się na produkcję Miramax Cztery pokoje. Wspólnie z Quentinem Tarantino nakręcił niesamowity film Od zmierzchu do świtu z 1996 roku. Rodriguez reżyserował, Tarantino napisał scenariusz i wszedł w skład ekipy aktorskiej, a także montował film i występował w roli producenta wykonawczego. Następny projekt reżyserski Rodrigueza dla Dimension Films to Oni z 1998 roku, w którym zagrali Josh Hartnett, Elijah Wood i Jordana Brewster.
W 2001 roku Robert spełnił marzenie swojego życia i stworzył familijny film przygodowy Mali agenci, entuzjastycznie przyjęty przez krytykę hit kasowy, którego dochód tylko w kraju wyniósł blisko 100 milionów dolarów. Kontynuację tego filmu stanowią Mali Agenci 2: Wyspa marzeń, który uzyskał żywiołowe recenzje oraz Mali Agenci 3D: Trójwymiarowy odjazd.
Trzecia część trylogii rozpoczętej przez El Mariachi to film Pewnego razu w Meksyku. Desperado 2. Robert Rodriguez osobiście robił zdjęcia, montaż i wgrywał dźwięk do tego filmu; był również autorem scenariusza.
W ciągu kilku miesięcy Robert Rodriguez umieścił dwa filmy: Mali Agenci 3D: Trójwymiarowy odjazd i Pewnego razu w Meksyku. Desperado 2 – na pierwszych miejscach box-officów w Ameryce Północnej.
W 2004 roku Robert rozpoczął pracę nad swoim kolejnym przedsięwzięciem: Sin City na podstawie komiksu Franka Millera, który współreżyserował ten oparty na swoim utworze film.
Również w 2004 roku Rodriguez powrócił do swego ukochanego kina familijnego, realizując Rekina i Lavę, w którym zagrał zabawną postać, George’a Lopeza.